विवरण

लेनिलेडोमाइड (CC-5013) थैलिडोमाइड का व्युत्पन्न है और एक मौखिक रूप से सक्रिय इम्युनोमोड्यूलेटर है।लेनलिडोमाइड (CC-5013) ubiquitin E3 ligase cereblon (CRBN) का एक लिगैंड है, और यह CRBN-CRL4 ubiquitin ligase द्वारा दो लिम्फोइड ट्रांसक्रिप्शन कारकों, IKZF1 और IKZF3 के चयनात्मक सर्वव्यापीकरण और गिरावट का कारण बनता है।लेनिलेडोमाइड (CC-5013) विशेष रूप से मल्टीपल मायलोमा सहित परिपक्व बी-सेल लिम्फोमा के विकास को रोकता है, और टी कोशिकाओं से IL-2 रिलीज को प्रेरित करता है।

पृष्ठभूमि

लेनिलेडोमाइड (सीसी -5013 के रूप में भी जाना जाता है), थैलिडोमाइड का एक मौखिक व्युत्पन्न, एक एंटीनोप्लास्टिक एजेंट है जो विभिन्न तंत्रों के माध्यम से एंटीट्यूमर गतिविधि का प्रदर्शन करता है, जिसमें प्रतिरक्षा प्रणाली सक्रियण, एंजियोजेनेसिस निषेध और प्रत्यक्ष एंटीनोप्लास्टिक प्रभाव शामिल हैं।यह मल्टीपल मायलोमा और मायलोइड्सप्लास्टिक सिंड्रोम के साथ-साथ क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (सीएलएल) और गैर-हॉजकिन लिंफोमा सहित लिम्फोप्रोलिफेरेटिव विकारों के उपचार के लिए बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है।हाल के अध्ययनों के अनुसार, लैनलिडोमाइड ल्यूकेमिक लिम्फोसाइटों में कॉस्टिम्युलेटरी अणुओं की अधिकता को प्रेरित करके सीएलएल रोगियों में प्रतिरक्षा प्रणाली के कार्य को बढ़ावा देता है और पुनर्स्थापित करता है ताकि ह्यूमर इम्युनिटी और इम्युनोग्लोबुलिन उत्पादन को बहाल किया जा सके और साथ ही टी कोशिकाओं और ल्यूकेमिक कोशिकाओं की क्षमता में सुधार किया जा सके। लिम्फोसाइट्स

संदर्भ

एना पिलर गोंजालेज-रोड्रिग्ज, एंजेल आर। पेयर, एंड्रिया एसेबेस-हुर्टा, लेटिसिया हर्गो-जैपिको, मोनिका विला-अल्वारेज़, एस्तेर गोंजालेज-गार्सिया और सेगुंडो गोंजालेज।लेनिलेडोमाइड और क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया।बायोमेड रिसर्च इंटरनेशनल 2013।

कृत्रिम परिवेशीय

लेनिलेडोमाइड टी सेल प्रसार और IFN- को उत्तेजित करने में शक्तिशाली है।γ और आईएल-2 उत्पादन।लेनिलेडोमाइड को प्रो इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स टीएनएफ- के उत्पादन को बाधित करने के लिए दिखाया गया है।α, IL-1, IL-6, IL-12 और मानव PBMCs से विरोधी भड़काऊ साइटोकाइन IL-10 के उत्पादन को बढ़ाते हैं।लेनिलेडोमाइड सीधे आईएल -6 के उत्पादन को कम करता है और मल्टीपल मायलोमा (एमएम) कोशिकाओं और अस्थि मज्जा स्ट्रोमल कोशिकाओं (बीएमएससी) की बातचीत को रोकता है, जो मायलोमा कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को बढ़ाता है [2]।CRBN-DDB1 कॉम्प्लेक्स के साथ खुराक पर निर्भर बातचीत थैलिडोमाइड, लेनिलेडोमाइड और पोमालीडोमाइड के साथ देखी जाती है, जिसमें IC50 का मान ~ 30 होता हैμएम, ~ 3μएम और ~ 3μM, क्रमशः, ये घटी हुई CRBN अभिव्यक्ति कोशिकाएं (U266-CRBN60 और U266-CRBN75) माता-पिता की कोशिकाओं की तुलना में 0.01 से 10 की खुराक-प्रतिक्रिया सीमा में एंटीप्रोलिफ़ेरेटिव प्रभावों के लिए कम प्रतिक्रियाशील हैं।μएम [3]।लेनिलेडोमाइड, एक थैलिडोमाइड एनालॉग, मानव E3 ubiquitin ligase cereblon और CKI के बीच आणविक गोंद के रूप में कार्य करता हैα इस काइनेज की सर्वव्यापकता और गिरावट को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है, इस प्रकार संभवतः p53 सक्रियण द्वारा ल्यूकेमिक कोशिकाओं को मार रहा है।

लेनिलेडोमाइड की विषाक्तता प्रशासन के IV, IP और PO मार्गों के माध्यम से 15, 22.5, और 45 mg/kg तक होती है।हमारे पीबीएस खुराक वाहन में घुलनशीलता द्वारा सीमित, ये अधिकतम प्राप्त करने योग्य लेनिलेडोमाइड खुराक 15 मिलीग्राम / किग्रा IV खुराक पर एक माउस मौत (चार कुल खुराक में) के अपवाद के साथ अच्छी तरह से सहन की जाती है।विशेष रूप से, अध्ययन में 15 मिलीग्राम/किलोग्राम (एन = 3) या 10 मिलीग्राम/किग्रा (एन = 45) की चतुर्थ खुराक या चतुर्थ, आईपी, और पीओ मार्गों के माध्यम से किसी अन्य खुराक स्तर पर अध्ययन में कोई अन्य विषाक्तता नहीं देखी गई है।

भंडारण

रासायनिक संरचना

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