विवरण

निरापैरिब (एमके-4827) क्रमशः 3.8 और 2.1 एनएम के आईसी50 के साथ एक अत्यधिक शक्तिशाली और मौखिक रूप से जैवउपलब्ध PARP1 और PARP2 अवरोधक है। निरापरिब डीएनए क्षति की मरम्मत को रोकता है, एपोप्टोसिस को सक्रिय करता है और ट्यूमर-विरोधी गतिविधि दिखाता है।

कृत्रिम परिवेशीय

निरापैरिब (एमके-4827) संपूर्ण कोशिका परख में ईसी50=4 एनएम और ईसी90=45 एनएम के साथ PARP गतिविधि को रोकता है। एमके-4827 10-100 एनएम रेंज में उत्परिवर्ती बीआरसीए-1 और सीसी50 के साथ बीआरसीए-2 के साथ कैंसर कोशिकाओं के प्रसार को रोकता है। एमके-4827 क्रमशः IC50=3.8 और 2.1 nM के साथ और संपूर्ण कोशिका परख[1] में उत्कृष्ट PARP 1 और 2 निषेध प्रदर्शित करता है। यह पुष्टि करने के लिए कि निरापैरिब (एमके-4827) इन सेल लाइनों में PARP को रोकता है, A549 और H1299 कोशिकाओं को 1 के साथ इलाज किया जाता हैμएम एमके-4827 विभिन्न समयों के लिए और एक कैमिल्यूमिनसेंट परख का उपयोग करके PARP एंजाइमैटिक गतिविधि को मापा गया। परिणाम बताते हैं कि निरापैरिब (एमके-4827) उपचार के 15 मिनट के भीतर PARP को रोकता है, 1 घंटे में A549 कोशिकाओं में लगभग 85% निषेध और H1299 कोशिकाओं के लिए 1 घंटे में लगभग 55% निषेध तक पहुँच जाता है।

निरापैरिब (एमके-4827) अच्छी तरह से सहन किया जाता है और बीआरसीए-1 की कमी वाले कैंसर के ज़ेनोग्राफ़्ट मॉडल में एकल एजेंट के रूप में प्रभावकारिता प्रदर्शित करता है। निरापैरिब (एमके-4827) प्राकृतिक रूप से अच्छी तरह से सहन किया जाता है और बीआरसीए-1 की कमी वाले कैंसर के ज़ेनोग्राफ़्ट मॉडल में एकल एजेंट के रूप में प्रभावकारिता प्रदर्शित करता है। निरापैरिब (एमके-4827) 28 (एमएल/मिनट)/किलोग्राम के प्लाज्मा क्लीयरेंस के साथ चूहों में स्वीकार्य फार्माकोकाइनेटिक्स की विशेषता है, वितरण की बहुत अधिक मात्रा (वीडी)_ss=6.9 एल/किग्रा), लंबा टर्मिनल आधा जीवन (टी_1/2=3.4 घंटे), और उत्कृष्ट जैवउपलब्धता, एफ=65%^[1]. निरापैरिब (एमके-4827) दोनों मामलों में पी53 उत्परिवर्ती कैलू-6 ट्यूमर की विकिरण प्रतिक्रिया को बढ़ाता है, 50 मिलीग्राम/किग्रा की एकल दैनिक खुराक दिन में दो बार दी जाने वाली 25 मिलीग्राम/किलोग्राम से अधिक प्रभावी होती है।^].

भंडारण

रासायनिक संरचना