पृष्ठभूमि

एपिक्सबैन मानव और खरगोश में क्रमशः 0.08 एनएम और 0.17 एनएम के Ki मान के साथ फैक्टर Xa का एक अत्यधिक चयनात्मक और प्रतिवर्ती अवरोधक है [1]।

फैक्टर एक्स, जिसे स्टुअर्ट-प्रोवर फ़ैक्टर के नाम से भी जाना जाता है, जमावट कैस्केड का एक एंजाइम है। फैक्टर X, हाइड्रोलिसिस द्वारा, फैक्टर IX दोनों द्वारा फैक्टर Xa में सक्रिय होता है। फैक्टर Xa जमावट फ़ैक्टरथ्रोम्बोकिनेस का सक्रिय रूप है। अवरोधक फैक्टर Xa एंटीकोआग्यूलेशन के लिए एक वैकल्पिक विधि प्रदान कर सकता है। डायरेक्ट एक्सए अवरोधक लोकप्रिय एंटीकोआगुलंट्स हैं [2]।

इन विट्रो में: एपिक्सबान्हास ने क्रमशः मानव फैक्टर Xa और रैबिट फैक्टर Xa के लिए 0.08 nM और 0.17 nM के Ki के साथ फैक्टर Xa पर उच्च स्तर की शक्ति, चयनात्मकता और प्रभावकारिता प्रदर्शित की है [1]। एपिक्सैबन ने सामान्य मानव प्लाज्मा के थक्के के समय को 3.6, 0.37, 7.4 और 0.4 μM की सांद्रता (EC2x) के साथ बढ़ा दिया, जो क्रमशः प्रोथ्रोम्बिन समय (पीटी), संशोधित प्रोथ्रोम्बिन समय (एमपीटी), सक्रिय आंशिक थ्रोम्बोप्लास्टिन समय को दोगुना करने के लिए आवश्यक है। एपीटीटी) और हेपटेस्ट। इसके अलावा, एपीक्साबैन ने पीटी और एपीटीटी दोनों परीक्षणों में मानव और खरगोश के प्लाज्मा में उच्चतम क्षमता दिखाई, लेकिन चूहे और कुत्ते के प्लाज्मा में कम क्षमता दिखाई।

विवो में: एपिक्सैबन ने कुत्ते में बहुत कम क्लीयरेंस (सीएल: 0.02 एल किग्रा-1एच-1), और वितरण की कम मात्रा (वीडीएसएस: 0.2 एल/किग्रा) के साथ उत्कृष्ट फार्माकोकाइनेटिक्स का प्रदर्शन किया। इसके अलावा, एपिक्सबैन ने 5.8 घंटे के टी1/2 और अच्छी मौखिक जैवउपलब्धता (एफ: 58%) के साथ मध्यम आधा जीवन भी दिखाया [1]। धमनी-शिरापरक घनास्त्रता (एवीएसटी), शिरापरक घनास्त्रता (वीटी) और विद्युत मध्यस्थ कैरोटिड धमनी घनास्त्रता (ईसीएटी) खरगोश मॉडल में, एपिक्सैबन ने खुराक पर निर्भर तरीके से 270 एनएम, 110 एनएम और 70 एनएम के ईसी 50 के साथ एंटीथ्रॉम्बोटिक प्रभाव उत्पन्न किया। ]. एपिक्सबैन ने खरगोश पूर्व विवो में 0.22 μM के IC50 के साथ कारक Xa गतिविधि को महत्वपूर्ण रूप से बाधित किया। चिंपांज़ी में, एपिक्सैबन ने वितरण की छोटी मात्रा (Vdss: 0.17 L kg-1), कम प्रणालीगत निकासी (Cl: 0.018 L kg-1h-1), और अच्छी मौखिक जैवउपलब्धता (F: 59%) भी दिखाई।

सन्दर्भ:
पिंटो डीजेपी, ओरवाट एमजे, कोच एस, एट अल। 1-(4-मेथॉक्सीफेनिल)-7-ऑक्सो-6-(4-(2-ऑक्सोपाइपरिडिन-1-वाईएल) फिनाइल)-4, 5, 6, 7-टेट्राहाइड्रो-1 एच-पाइराज़ोलो की खोज [3, 4- सी] पाइरीडीन-3-कार्बोक्सामाइड (एपिक्साबैन, बीएमएस-562247), एक अत्यधिक शक्तिशाली, चयनात्मक, प्रभावोत्पादक और रक्त जमावट कारक Xa[J] का मौखिक रूप से जैवउपलब्ध अवरोधक। जर्नल ऑफ़ मेडिसिनल केमिस्ट्री, 2007, 50(22): 5339-5356।
सिधू पी एस. एंटीकोआगुलंट्स के रूप में डायरेक्ट फैक्टर एक्सए इनहिबिटर्स [जे]।
वोंग पीसी, क्रेन ईजे, ज़िन बी, एट अल। एपिक्सबैन, एक मौखिक, प्रत्यक्ष और अत्यधिक चयनात्मक कारक Xa अवरोधक: इन विट्रो, एंटीथ्रॉम्बोटिक और एंटीहेमोस्टैटिकस्टडीज [जे]। जर्नल ऑफ़ थ्रोम्बोसिस एंड हेमोस्टेसिस, 2008, 6(5): 820-829।
झांग डी, हे के, राघवन एन, एट अल। खरगोशों में कारक Xa अवरोधक एपिक्सबैन का चयापचय, फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स [जे]। जर्नल ऑफ़ थ्रोम्बोसिस और थ्रोम्बोलिसिस, 2010, 29(1): 70-80।
हे के, लुएटजेन जेएम, झांग डी, एट अल। एपिक्सबैन के प्रीक्लिनिकल फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स, एक शक्तिशाली और चयनात्मक कारक Xa अवरोधक [जे]। यूरोपियन जर्नल ऑफ़ ड्रग मेटाबोलिज्म एंड फार्माकोकाइनेटिक्स, 2011, 36(3): 129-139।

एपिक्सबैन मानव और खरगोश में क्रमशः 0.08 एनएम और 0.17 एनएम के Ki मान के साथ फैक्टर Xa का एक अत्यधिक चयनात्मक और प्रतिवर्ती अवरोधक है [1]।

फैक्टर एक्स, जिसे स्टुअर्ट-प्रोवर फ़ैक्टर के नाम से भी जाना जाता है, जमावट कैस्केड का एक एंजाइम है। फैक्टर X, हाइड्रोलिसिस द्वारा, फैक्टर IX दोनों द्वारा फैक्टर Xa में सक्रिय होता है। फैक्टर Xa जमावट फ़ैक्टरथ्रोम्बोकिनेस का सक्रिय रूप है। अवरोधक फैक्टर Xa एंटीकोआग्यूलेशन के लिए एक वैकल्पिक विधि प्रदान कर सकता है। डायरेक्ट एक्सए अवरोधक लोकप्रिय एंटीकोआगुलंट्स हैं [2]।

इन विट्रो में: एपिक्सबान्हास ने क्रमशः मानव फैक्टर Xa और रैबिट फैक्टर Xa के लिए 0.08 nM और 0.17 nM के Ki के साथ फैक्टर Xa पर उच्च स्तर की शक्ति, चयनात्मकता और प्रभावकारिता प्रदर्शित की है [1]। एपिक्सैबन ने सामान्य मानव प्लाज्मा के थक्के के समय को 3.6, 0.37, 7.4 और 0.4 μM की सांद्रता (EC2x) के साथ बढ़ा दिया, जो क्रमशः प्रोथ्रोम्बिन समय (पीटी), संशोधित प्रोथ्रोम्बिन समय (एमपीटी), सक्रिय आंशिक थ्रोम्बोप्लास्टिन समय को दोगुना करने के लिए आवश्यक है। एपीटीटी) और हेपटेस्ट। इसके अलावा, एपीक्साबैन ने पीटी और एपीटीटी दोनों परीक्षणों में मानव और खरगोश के प्लाज्मा में उच्चतम क्षमता दिखाई, लेकिन चूहे और कुत्ते के प्लाज्मा में कम क्षमता दिखाई।

विवो में: एपिक्सैबन ने कुत्ते में बहुत कम क्लीयरेंस (सीएल: 0.02 एल किग्रा-1एच-1), और वितरण की कम मात्रा (वीडीएसएस: 0.2 एल/किग्रा) के साथ उत्कृष्ट फार्माकोकाइनेटिक्स का प्रदर्शन किया। इसके अलावा, एपिक्सबैन ने 5.8 घंटे के टी1/2 और अच्छी मौखिक जैवउपलब्धता (एफ: 58%) के साथ मध्यम आधा जीवन भी दिखाया [1]। धमनी-शिरापरक घनास्त्रता (एवीएसटी), शिरापरक घनास्त्रता (वीटी) और विद्युत मध्यस्थ कैरोटिड धमनी घनास्त्रता (ईसीएटी) खरगोश मॉडल में, एपिक्सैबन ने खुराक पर निर्भर तरीके से 270 एनएम, 110 एनएम और 70 एनएम के ईसी 50 के साथ एंटीथ्रॉम्बोटिक प्रभाव उत्पन्न किया। ]. एपिक्सबैन ने खरगोश पूर्व विवो में 0.22 μM के IC50 के साथ कारक Xa गतिविधि को महत्वपूर्ण रूप से बाधित किया। चिंपांज़ी में, एपिक्सैबन ने वितरण की छोटी मात्रा (Vdss: 0.17 L kg-1), कम प्रणालीगत निकासी (Cl: 0.018 L kg-1h-1), और अच्छी मौखिक जैवउपलब्धता (F: 59%) भी दिखाई।

सन्दर्भ:
पिंटो डीजेपी, ओरवाट एमजे, कोच एस, एट अल। 1-(4-मेथॉक्सीफेनिल)-7-ऑक्सो-6-(4-(2-ऑक्सोपाइपरिडिन-1-वाईएल) फिनाइल)-4, 5, 6, 7-टेट्राहाइड्रो-1 एच-पाइराज़ोलो की खोज [3, 4- सी] पाइरीडीन-3-कार्बोक्सामाइड (एपिक्साबैन, बीएमएस-562247), एक अत्यधिक शक्तिशाली, चयनात्मक, प्रभावोत्पादक और रक्त जमावट कारक Xa[J] का मौखिक रूप से जैवउपलब्ध अवरोधक। जर्नल ऑफ़ मेडिसिनल केमिस्ट्री, 2007, 50(22): 5339-5356।
सिधू पी एस. एंटीकोआगुलंट्स के रूप में डायरेक्ट फैक्टर एक्सए इनहिबिटर्स [जे]।
वोंग पीसी, क्रेन ईजे, ज़िन बी, एट अल। एपिक्सबैन, एक मौखिक, प्रत्यक्ष और अत्यधिक चयनात्मक कारक Xa अवरोधक: इन विट्रो, एंटीथ्रॉम्बोटिक और एंटीहेमोस्टैटिकस्टडीज [जे]। जर्नल ऑफ़ थ्रोम्बोसिस एंड हेमोस्टेसिस, 2008, 6(5): 820-829।
झांग डी, हे के, राघवन एन, एट अल। खरगोशों में कारक Xa अवरोधक एपिक्सबैन का चयापचय, फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स [जे]। जर्नल ऑफ़ थ्रोम्बोसिस और थ्रोम्बोलिसिस, 2010, 29(1): 70-80।
हे के, लुएटजेन जेएम, झांग डी, एट अल। एपिक्सबैन के प्रीक्लिनिकल फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स, एक शक्तिशाली और चयनात्मक कारक Xa अवरोधक [जे]। यूरोपियन जर्नल ऑफ़ ड्रग मेटाबोलिज्म एंड फार्माकोकाइनेटिक्स, 2011, 36(3): 129-139।

रासायनिक संरचना